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【独家】异病同治,关注肠癌与HER2 -- Heracles研究的启示

肿瘤评论 2019-09-26 16:45:26

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异病同治,关注肠癌与HER-2

-- Heracles研究的启示

中国医学科学院肿瘤医院内科 孙永琨 周爱萍

今年ASCO会议上,结直肠癌的研究亮点纷呈,为原本较为平静的结直肠癌领域掀起了涟漪。其中意大利学者SienaS报告的曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER-2阳性的晚期结直肠癌II期研究的初步结果值得关注。该研究的入组对象为经过所有标准治疗(5-Fu类、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗)失败的、Kras野生型且HER-2阳性的复发晚期结直肠癌患者,给予拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗。研究的主要终点是有效率。预设有效率达到22.2%6/27)。

其中HER-2阳性的标准为免疫组化2+3+,同时FISH阳性。共有913KRAS外显子2野生型的患者参与筛选,其中44例为HER2+,阳性率为4.6%24例患者进入临床研究。治疗方案:曲妥珠单抗4mg/kg负荷剂量,随后2mg/kg/qw,同时给予拉帕替尼1000mg qd口服。

23例患者可评价疗效,结果1例完全缓解,7例部分缓解,总有效率34.8%达到预设的主要终点。同时有10例患者疾病稳定,总的疾病控制率达78%,至疾病进展时间(TTP)为5.5月。联合用药耐受良好,主要的不良事件为胃肠道反应、皮肤毒性和乏力。96.4%的患者完成了计划给药。

首先,这一研究再次映证了靶向治疗以靶点为导向的异病同治原则。HER2阳性患者应用曲妥珠单抗治疗已经广泛应用于乳腺癌和胃癌,其他肿瘤的研究正在进行。Heracles研究表明对于HER2阳性的结直肠癌进行抗HER-2治疗是可行的治疗策略。目前标准治疗失败的晚期结直肠癌应用瑞格非尼或TAS-102治疗有效为5%左右,而该研究的有效率高达34.8%,可望成为HER-2阳性的晚期结直肠癌有效的治疗手段。诚然,这是一个II期研究,还需进一步随访生存时间并扩大样本量验证。

第二,这是拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性肿瘤的又一成功案例,也体现了转化医学对临床研究的推动作用。拉帕替尼联合曲妥珠单抗在乳腺癌中已经取得了成功的经验。EGF104900是一项随机、开放的III期临床试验,该项研究在HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展,将拉帕替尼+曲妥珠单抗与拉帕替尼单药化疗进行了对比。研究数据显示,拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗组总生存期(OS)达到了17.2个月,拉帕替尼单药化疗组OS8.9个月。另外,Meta分析发现:HER2阳性乳腺癌新辅助化疗时采用曲妥珠单抗联合拉帕替尼pCR率达53.3%,高于单用曲妥珠单抗的38.8%。但2014ASCO报道的ALTTO研究表明:与曲妥珠单药治疗相比,拉帕替尼联合曲妥珠单抗序贯或者同时辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌没有明显的优势。

开展Heracles研究之前,研究者先在动物模型中进行了探索研究,分别采用帕妥珠单抗、西妥昔单抗+帕妥珠单抗、拉帕替尼、西妥昔单抗+拉帕替尼、帕妥珠单抗+拉帕替尼五种给药方式,发现帕妥珠单抗+拉帕替尼效果最佳,单独应用帕妥珠单抗或者拉帕替尼对肿瘤都没有抑制作用。因此,Heracles研究的给药方法为拉帕替尼+曲妥珠单抗,也就是同时作用于HER2的细胞外和细胞内部分。这也给我们一个启示,对于跨膜蛋白,是否同时阻断细胞内和细胞外结构能取得更好的治疗效果,例如EGFR通路同时给予西妥昔单抗和EGFR-TKIVEGF通路同时给予贝伐单抗和索拉非尼等,值得进一步探索。

第三,这一研究进一步提示应重视HER-2过表达与EGFR单抗耐药相关性的研究。前期动物研究证实HER2扩增的肿瘤西妥昔单抗治疗无效,在细胞系水平和部分西妥昔单抗治疗失败的结直肠癌患者可检测到HER-2的表达增加,提示HER-2扩增可能是西妥昔单抗耐药的原因之一。该研究入组的是HER2阳性、西妥昔单抗治疗进展的患者,但未阐明是西妥昔单抗原发耐药还是继发耐药。因此,在临床工作中有必要在应用西妥昔单抗治疗前检测HER2状态。而对于西妥昔单抗耐药后,如有可能更应该再次活检行HER2状况和其他基因的检测,以进一步深入分析西妥昔单抗耐药与HER-2过表达之间的相关性。对于结直肠癌患者而言,既要重视基础状态HER2表达,也要关注治疗后HER2继发扩增。

HERACLES研究给晚期结直肠癌领域开启了一个新的窗口,有助我们更好地认识和治疗结直肠癌,为患者带来更多的临床获益。


附参考摘要:

曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER-2扩增的转移性结直肠癌患者(mCRC):HERACLES试验(摘要号3508

【背景】我们实施了一项II期临床研究,分析曲妥珠单抗(T)联合拉帕替尼(L)治疗HER2扩增,KRAS2号外显子野生型,标准治疗失败的mCRC患者的疗效。

【方法】纳入的患者经过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后进展,且肿瘤为HER2+[>50%的细胞IHC3+2+FISH阳性(HER2:CEP17>2)]L口服给药,每日一次,T静脉给药,每周一次,均为标准剂量。每8周评估一次。主要终点是客观反应(OR,RECIST v1.1)。预计研究观察到的ORs6/27(α=0.05; β = 85%; H1 = 30%)。依次检测液体采样的HER2ctDNA(ddPCR/NGS)和胞外(ECD)血浆水平(ELISA)直至出现疾病进展。

【结果】截至2015131日,913例患者被筛查出,其中44例为HER2+(4.8%)23例符合评价标准:2F/21M,中位年龄63(r =40-86), ECOG PS评分≤1,中位既往方案数为5 (r =3-8)。主要终点ORs8/23[7PR,1 PRunc (时间短);ORR = 35%(95% CL 20-55)]HER2IHC3+的患者ORs7/8。反应持续时间为:8+, 12+,14+, 24, 24.5+ 32, 54+55+周。中位疾病进展时间为5.5个月(95% CL3.7-9.8)。毒副反应仅限于2级腹泻、疲倦和皮疹(13级)。2/3ORs0/2无反应,以及2/2ORs0/6 SDPD的患者出现HER2+ctDNAECD水平下降。研究同时呈现HER2基因量的相关分析探索以及指定病例的外显子分析。

【结论】5%2号外显子KRAS野生型的mCRC患者发生HER2扩增。HERACLES试验中,经过标准方案(包括EGFR靶向药物)深度治疗后的患者的主要终点客观反应达8/23,表明双重抗HER2治疗是有效的,值得进一步早期应用于HER2+mCRC患者的临床评估。

图片来源:http://www.qcclick.com

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